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彭海蓉 記憶是什么?能吃嗎?小膠質細胞:能!

發布時間:2020-02-26

    

作者:彭海蓉(中國科學院腦科學與智能技術卓越創新中心) 

 

  大家好,我是小膠質細胞,英文名microglia,家住大腦和脊髓,我是個吃貨。

小膠質細胞肖像畫(圖片來源:參考文獻8)
 

  你問我大腦里能有啥好吃的?
 

  可多了,我平常吃些死亡細胞的碎片,加工錯了的沒用的蛋白質,遇到有細菌入侵的時候我也會吃細菌。

  除了這些,我平常還有個很重要的工作就是"吃"記憶。這不,我前幾天吃記憶的時候被人類科學家抓個正著,還被拍了照,甚至還被錄了像。就是下面這幾張照片,A、B、C這三張圖里面綠色的就是我,紅色的syn和PSD95就是神經元的"皮",它們可以形成突觸。A和B里面青色的lamp1表示的就是我的"胃",科學家在我的"胃"里發現了神經元的"皮",那可不就是拍到我"吃"記憶了嘛!

  不僅如此,科學家還拍到了我"吃"記憶的現場,當我的嘴咬到神經元時,被抓了個正著!

小膠質細胞吞噬突觸(圖片來源:參考文獻1)
 

  記憶也能被吃掉,童話變現實? 

  記憶雖然是無形的,但是記憶的儲存是有物質基礎的。

  早在大約40年以前,科學家米爾納(B. Milner)就通過損毀腦區的方法發現長期記憶的儲存是依賴海馬(hippocampus)和內側顳葉(medial temporal lobe)腦區

  同時,科學家將記憶分兩種,陳述性記憶(declarative memory)和非陳述性記憶(nondeclarative)。

  陳述性記憶主要是指對人、事、物、位置的記憶,需要意識的,所以不僅僅依賴海馬腦區,也依賴于相鄰的大腦皮層。

  非陳述性記憶是指對感覺和運動的記憶。不需要意識的參與,因此這類記憶大多存在于小腦、紋狀體和杏仁核腦區。無脊椎動物體內也存在非程序性記憶,就是我們常說的反射。

  科學家用無脊椎動物海兔進行了一系列行為學實驗,發現非陳述性記憶可以儲存在很簡單的神經連接——即突觸之中,并不需要特化的存儲信息的神經元。突觸連接的短期增強主要是依靠神經遞質釋放的改變實現的,就像人在應激狀態下瞬間分泌大量腎上腺素是人體的運動功能增強而躲避危險。而長期增強依賴于神經細胞的蛋白質合成過程。這是由于長期記憶需要形成新的突觸結構,蛋白質就類似于磚塊,可以用來建造突觸。如果用藥物如異霉素等阻斷蛋白質的合成過程則會阻斷長期記憶的形成,這也是科學家用來造健忘癥模型的基本原理。

  那陳述性記憶是如何儲存的呢? 

  陳述性記憶是很復雜的,需要邏輯和意識,所以肯定是有一群細胞相互協作來編碼的。科學還家做了一系列實驗找到了存儲特定記憶的細胞——印記細胞(engram cells)

  簡單來說是這樣的:神經元被激活后會表達一種特殊的蛋白(c-fos蛋白)。因此科學家改造了一種小鼠,這種小鼠的神經元被激活之后會產生一種帶熒光的蛋白質ChR2-EYFP。科學家們只需要讓這種小鼠做一些行為,在完成這些行為的過程中被激活的細胞就會被帶上熒光標記,這些就是針對這一行為的印記細胞。

 

C-fos啟動熒光標記尋找印記細胞(圖片來源:參考文獻4、10)
 

已經找到的印記細胞的分布腦區(圖片來源:參考文獻9)
 

  如何證明我"吃"掉的就是記憶細胞? 

  接下來你們一定要問這個實驗只能說明這些被標記上的細胞在這個行為下被激活了,怎么能說它們就是記憶細胞呢?

  上述實驗中,在小鼠特異腦區注射的熒光蛋白ChR2是一個可以被光激活的蛋白,這就像一個光控開關,只要打開473nm激光就可以激活有ChR2-EYFP的神經元。

光遺傳激活印記細胞喚起小鼠恐懼記憶(圖片來源:參考文獻9)
 

  實驗人員先對小鼠進行恐懼記憶訓練,具體操作是,先將小鼠放進一個藍色盒子里適應24小時,再將小鼠放進一個紅色盒子里,并同時電擊它,電擊24小時,被電擊的小鼠害怕的時候會趴著一動不動,因此用小鼠不動的時間來代表它的害怕程度,通過恐懼訓練讓小鼠將電擊與紅色盒子聯系起來。之后只要把小鼠放在紅盒子里,它就能想起被電擊的經歷,一想起來就嚇得不敢動。如果把小鼠放在藍盒子里,它不會想起被電擊的經歷,因此不會害怕。
 

  但是,將小鼠放進藍盒子里,同時用473nm的激光激活它被標記的神經元,那么小鼠在藍色盒子里不動的時間就會增加,代表小鼠想起了被電擊的經歷。

  這個實驗就說明了引起恐懼的記憶確實是儲存在被熒光標記上的細胞中,且只要神經元被激活就可以喚起這個記憶。 

  "吃"掉記憶,是為了更好的記住 

  好不容易產生的記憶,為什么要"吃"掉呢?其實,我們"吃"掉的都是某些類型的記憶。

  "吃"掉舊的記憶幫助新"新"的記憶形成。其實,在小鼠胚胎發育的時候,我們小膠質細胞還會分泌一些神經營養因子來促進突觸的形成。在發育過程中,主人總是接收各種各樣的信息和感覺刺激,形成很多突觸,但是有些突觸會經常使用,有些是只用過一兩次就不用了,放在那很浪費資源。這時候我們小膠質細胞就會找到不常用的突觸并把它吃掉,這樣就能節約很大一部分資源。

  記憶儲存的海馬腦區在成年之后還在不斷地產生新生的神經元,這些新生的神經元需要加入已經存在的神經元形成的網絡之中才能發揮作用。在這個過程中,小膠質細胞不僅能夠通過吞噬和分泌細胞因子清除已有的突觸結構,還可以通過分泌一些神經營養因子(如BDNF)來促進突觸的形成,從而增強學習表現。小膠質細胞就是這樣通過不斷地破舊立新來改變海馬腦區的神經連接,從而讓我們適應瞬息萬變的生活。

圖片來源:Veer圖庫
 

  "吃"掉不想要的記憶能更好的幫助遺忘。人一直在遺忘,之前的研究認為遺忘主要是神經元來負責的。一些印記細胞總是不被激活,記憶的保質期到了這部分神經元就慢慢的被降解了。或者激活了遺忘細胞,遺忘細胞通過分泌一些物質促進了遺忘的過程。
 

  現在,也就是開頭我被偷拍的那些照片證明我們小膠質細胞在記憶的遺忘過程中也是十分重要的。

  研究過程發現,訓練之后,實驗者在第5天可以記住大約70%的內容,第35天的時候實驗者只能記住20%的內容。實驗過程中,如果用毒素(DTR/DT,PLX)"殺死"小膠質細胞,實驗者在第35天的時候卻能記住5%0-60%的內容。這個實驗就說明了我們小膠質細胞能促進遺忘的過程。 

  研究者用米諾環素(minocycline)把我們小膠質細胞"嘴巴"封住,這樣我們沒法"吃掉"神經元,那么實驗者在第35天的時候還是能記住50%-60%,這就說明我們通過吞噬的功能實現來促進遺忘

  看吧,說到這你們應該相信我能吃記憶了吧!嗯,真香!

  參考文獻: 

  1. Chao Wang et.al., Microglia mediate forgetting via complement dependent synaptic elimination, Science, 2020. 367, 79:619-643.

  2. Eric R. Kandel et.al., The molecular and systems biology of memory, Cell 157, March 27, 2014.

  3. Susanne A. Wolf et.al., Microglia in Physiology and Disease, Annu. Rev. Physiol. 2017. 79:619-643.

  4. Susumu Tonegawa et.al., Memory engram storage and retrieval, Current Opinion In Neurobiology, 2015, 35:101–109.

  5.https://baike.baidu.com/item/%E8%AE%B0%E5%BF%86/34494?fr=aladdin

  6.https://zh-wiki.info/wiki/%E8%A8%98%E6%86%B6

  7. Christopher N Parkhurst et.al., Microglia Promote Learning-Dependent Synapse Formation Through Brain-Derived Neurotrophic Factor, Cell, 2013.

  8. Luba Sominsky et.al., Microglia: Key players in neurodevelopment and neuronal plasticity, International Journal of Biochemistry and Cell Biology, 2018.

  9. Susumu Tonegawa et.al., Memory Engram cells have come of age, Neuron, 2015.

  10. Sheena A. Josselyn and Susumu Tonegawa,Memory engrams: Recalling the past and imagining the future, Science, 2020.

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